加藤耕治特任助教（名古屋市立大学大学院医学研究科新生児?小児医学分野、リサーチアソシエイト：英国ブリストル大学）、西尾洋介研究員（名古屋市立大学大学院医学研究科新生児?小児医学分野）、齋藤伸治教授（同）らの研究グループは、トヨタ記念病院、名古屋大学、本学斎藤亮彦特任教授、岡山大学、群馬大学やイギリス、カタール、オランダ、エジプトなどの研究チームとの共同研究を通じ、これまで原因が不明であった小児難病において、新たな原因遺伝子を複数発見するとともに、患者さんに見られる様々な合併症の発症メカニズムを明らかにしました。

研究グループはまず、Ritscher-Schinzel症候群という原因不明の希少難病を有する患者さんのゲノム解析により、COMMD4、COMMD9、CCDC93の3つの遺伝子を、新たな原因遺伝子として同定しました。次に、これらの遺伝子は全て、エンドソーム^（注1）における膜タンパク質のリサイクル機能に関与することに着目しました。ゲノム編集技術を用いてRitscher-Schinzel症候群のモデル細胞とモデル動物を構築して解析したところ、膜タンパク質のリサイクルが正常に行われず、組織の発生に重要な役割を果たす様々な膜タンパク質の発現量が低下していることが明らかになりました。これにより膜タンパク質が正常な機能を果たせなくなり、Ritscher-Schinzel症候群の様々な合併症の発症に繋がると考えられます。

これらの知見により、「エンドソームのリサイクル異常症」という新たな疾患概念が明らかになりました。本研究成果は、Ritscher-Schinzel症候群の患者さんにより良い医療を提供することに貢献するのみならず、新たな病態概念の解明を通じて、様々な小児難病の発症メカニズムの理解や、将来的な治療法開発への展開が期待されます。

この研究成果は2025年7月3日（日本時間）に科学誌「Science Translational Medicine」で公開されました。

本研究成果のポイント

• Ritscher-Schinzel症候群という小児希少難病の新規原因遺伝子を複数同定
• Ritscher-Schinzel症候群の発症メカニズムとしてエンドソームのリサイクル機能異常を同定
• リサイクル異常による様々な膜タンパク質の発現低下が合併症発症に関与していることを同定

【用語解説】

（注1）エンドソーム：
細胞膜が陥入することで形成される小胞で、細胞外からの栄養物質の取り込みや、細胞膜蛋白のリサイクルなどの役割を担っています。エンドソームのリサイクル機能により、取り込まれた細胞膜蛋白の一部は再び細胞膜へと戻され、これによって細胞膜の恒常性が維持されています。

研究内容の詳細

リサイクル異常症という新たな疾患発症メカニズムー様々な合併症を伴う原因不明の小児難病の病態を解明ー（PDF：1MB）

本学の共同研究者

大学院医歯学総合研究科　斎藤亮彦　特任教授

論文情報

【掲載誌】Science Translational Medicine
【論文タイトル】The congenital multiple organ malformation syndrome, Ritscher-Schinzel syndrome is an endosomal recyclinopathy
【著者】Kohji Kato?*, Yosuke Nishio?, Kirsty J. McMillan, Aljazi Al-Maraghi, Hester Y. Kroes, Mohamed S. Abdel-Hamid, Emma Jones, Shrestha Shaw, Aya Yoshida, Shiomi Otsuji, Yuka Murofushi, Waleed Aamer, Ajaz A. Bhat, Jehan AlRayahi, Ammira S. Al-Shabeeb Akil, Elbay Aliyev, Ellen van Binsbergen, Etienne J. Janssen, Kazi Mahnaz Mehrin, Hisashi Oishi, Ryosuke Kobayashi, Takuro Horii, Izuho Hatada, Akihiko Saito, Mitsuharu Hattori, Yoshihiko Kawano, Philip A. Lewis, Kate J. Heesom, Takeshi Takarada, Kazunobu Sawamoto, Masaki Matsushita, Tomoo Ogi, Rebeka Butkovic, Chris Danson, Kevin A. Wilkinson, Khalid A. Fakhro, Maha S. Zaki, Shinji Saitoh*, Peter J Cullen*
?These authors contributed equally.
* Corresponding authors.
【doi】10.1126/scitranslmed.adt2426

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