篮球比分直播感染症（COVID-19）の原因となるウイルスSARS-CoV-2は、宿主の抗ウイルス自然免疫応答を回避することで感染を成立させ、重篤な呼吸器疾患等の病原性を発症することが知られています。しかしながら、宿主の抗ウイルス自然免疫応答によるSARS-CoV-2の排除機構、ならびにウイルスによる回避機構のメカニズムは不明でした。本学大学院医歯学総合研究科ウイルス学分野の阿部隆之教授（研究当時、神戸大学大学院医学研究科 准教授）、神戸大学大学院医学研究科感染制御学分野の勝二郁夫教授の共同研究グループは、（1）宿主の抗ウイルス自然免疫応答が、SARS-CoV-2のヌクレオキャプシド蛋白質（注1）を標的としたウイルス排除に機能すること、（2）SARS-CoV-2のパパイン様プロテアーゼ遺伝子（注2）が宿主の抗ウイルス自然免疫応答を阻害することを明らかにしました（図1）。この結果は、ウイルスプロテアーゼ遺伝子を標的とした抗ウイルス剤が、ウイルス複製を直接阻害するだけではなく、抗ウイルス自然免疫応答の回復に伴う相乗的なウイルス排除及び治療効果が期待できることを示唆します。
本研究成果は、2024年8月9日にウイルス学の国際専門誌「Journal of Virology」（アメリカ微生物学会の医学専門誌）のオンライン版に掲載され、Editor’s Pickに特集されました。

図1. SARS-CoV-2に対する抗ウイルス自然免疫応答と回避機構のモデル：SARS-CoV-2の感染に伴い、ヌクレオキャプシド蛋白質とRNA複合体が細胞内に発現する。ヌクレオキャプシド蛋白質は自然免疫によって誘導されたISG15化反応に感知され、C末端のSB/N3内のK374残基がISGylation修飾される。 ISG15化反応を受けたヌクレオキャプシド蛋白質は、多量体化形成が阻害される（ウイルス複製の阻害）。一方で、感染細胞内で発現するSARS-CoV-2パパイン様プロテアーゼ(PLpro)は、ヌクレオキャプシド蛋白質のISG15化反応を阻害する（切り離す）ことで宿主の抗ウイルス自然免疫応答から逃れている。

ポイント

• 宿主の抗ウイルス自然免疫応答は、SARS-CoV-2ヌクレオキャプシド蛋白質を標的としてウイルス排除に機能する。
• 抗ウイルス自然免疫応答として機能するISG15化反応（ISGylation）（注3）が、SARS-CoV-2の増殖を阻害する。
• SARS-CoV-2パパイン様プロテアーゼ遺伝子は、ISG15化反応を阻害することで宿主の抗ウイルス自然免疫応答から逃れている。

【用語解説】

（注1）ヌクレオキャプシド蛋白質
SARS-CoV-2由来ORF9にコードされているウイルス構造蛋白質である。N末端側にはウイルスRNAゲノムと結合するRNA結合ドメインが、C末端側には二量体及び多量体化に関与する機能ドメインが存在する。ウイルスゲノムを包理した後、エンベロープやスパイク蛋白質を被った感染性ウイルス粒子として成熟する。本研究で明らかとなった、ISG15化反応部位を含むSB/N3ドメインのウイルス学的性質及び機能的意義は明らかとなっていない。

（注2）パパイン様プロテアーゼ遺伝子
SARS-CoV-2由来nsp3遺伝子内にコードされている、316アミノ酸からなるパパイン様プロテアーゼ（Papain-like protease：PLpro）であり、ユビキチンやISG15化反応のようなユビキチン様蛋白質修飾反応を切断する。COVID-19治療薬の主要な標的分子の一つである。

（注3）ISG15化反応
基質蛋白質のリジン（Lysine：K）残基に、インターフェロン（Interferon：IFN）によって誘導されたISG15分子が共有結合するユビキチン様蛋白質修飾反応である。ISG15分子が結合したウイルス蛋白質はその機能が阻害されることが報告されている。

研究内容の詳細

篮球比分直播感染症の病原性発症機序を解明－ウイルスプロテアーゼによる宿主抗ウイルス自然免疫応答からの回避機構－（PDF：2.0MB）

論文情報

【掲載誌】Journal of Virology
【論文タイトル】SARS-CoV-2 papain-like protease inhibits ISGylation of the viral nucleocapsid protein to evade host anti-viral immunity
【著者】Aulia Fitri Rhamadianti, Takayuki Abe, Tomohisa Tanaka, Chikako Ono, Hisashi Katayama, Yoshiteru Makino, Lin Deng, Chieko Matsui, Kohji Moriishi, Fumi Shima, Yoshiharu Matsuura, and Ikuo Shoji
【doi】10.1128/jvi.00855-24

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