本学大学院医歯学総合研究科神経解剖学分野の矢野真人准教授、慶應義塾大学殿町先端研究教育連携スクエアの矢野佳芳特任講師（研究当時：本学大学院医歯学総合研究科神経解剖学分野?特任助教）、慶應義塾大学再生医療リサーチセンターの岡野栄之センター長／教授は、武田薬品工業株式会社、本学脳研究所との共同研究により、脊髄運動ニューロンに特異的に発現する唯一のRNA結合蛋白質（RBP、注1）として、Quaking5（Qki5、注2）を同定しました。さらには、Qki5がRNA制御を介して、運動ニューロン（注3）の分子的な特性の獲得や細胞機能を制御し、ストレスに対しては保護的に働く分子機構が存在することを明らかにしました。
これまで、運動ニューロン疾患（注4）の原因分子または病態関連分子として、様々なRNA結合蛋白質が同定されていますが、なぜ運動ニューロンが選択的に変性し、脱落するのかという根本的な疑問に関しては解明されておらず、根治的な治療法の確立には至っていません。今回、本研究チームは脊髄に存在する多くのニューロンの中で、運動ニューロンに特異的にQki5が発現し、機能していることを突き止めました。さらに、Qki5が運動ニューロン特異的な選択的スプライシング制御（注5）をしていること、ストレス応答分子機構に対して抑制的に働くことにより、運動ニューロンの保護的な役割を果たしていることを発見しました。本研究成果は、RNA制御を介した運動ニューロンの維持の新しい分子経路を明らかにしたことにより、今後の運動ニューロンの細胞機能の解明および運動ニューロン疾患の病態解明や新たな創薬を含む治療法開発につながることが期待されます。
本研究成果は、2024年9月3日、米国科学アカデミー（National Academy of Sciences [NAS]）が発行する国際学術誌「Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America [PNAS]」のオンライン版に掲載されました。

本研究成果のポイント

• 脊髄運動ニューロン特異的なRNA結合蛋白質としてQki5を同定した。
• Qki5は選択的スプライシング制御により、運動ニューロンらしさを規定している。
• ストレス下において、Qki5は運動ニューロンの保護的な役割を果たしている。

【用語解説】

（注1）RNA結合蛋白質
RNA結合蛋白質（RNA binding protein、RBP）は、細胞内に発現する1本鎖あるいは2本鎖RNA（リボ核、Ribonucleic acid、リボ核酸）と結合する蛋白質の総称。リボヌクレオ蛋白質複合体の構成因子であり、転写後調節機構すなわちRNAスプライシングから蛋白質合成まで様々な機能を有する。ヒトにおいては、約1,542種類存在すると報告されている。

（注2）Quaking5（Qki5）
KHドメインを有するRNA結合蛋白質の一つであり、ファミリー蛋白質の中でも、核に優位な局在を示す。主要な機能として選択的スプライシングを制御することにより、細胞種に特徴的なトランスクリプトームを形成することで機能を果たす。中枢神経系ではオリゴデンドロサイト、神経幹細胞での機能が報告されているが、運動ニューロンに関しては、これまで報告がされていなかった。

（注3）運動ニューロン
ニューロン（神経細胞）の一つで、筋肉に投射して信号を伝達する機能を有する。大きく分けて、脊髄前角に存在し筋に直接繋がる下位運動ニューロンと、さらに下位運動ニューロンに投射して伝達する大脳皮質第5層に存在する上位運動ニューロンに分類される。

?（注4）運動ニューロン疾患
運動ニューロンが選択的かつ進行性に変性し、脱落する病気の総称で、症状は筋萎縮と筋力低下を主体とする難治疾患の一つである。上位?下位ともに障害される筋萎縮性側索硬化症（ALS）、下位のみ障害される脊髄性筋萎縮症、上位のみ障害される原発性側索硬化症などがある。現在、原因の解明や治療法の確立のために、精力的に研究が行われ、治療薬の治験も行われている。

（注5）選択的スプライシング制御
遺伝情報であるDNA（デオキシリボ核酸）から転写されたmRNA（伝令RNA）前駆体は、蛋白質に翻訳されるエクソン領域と蛋白質に翻訳されないイントロン領域に分けられる。哺乳類では、エクソンは長いイントロンによって分断されるように存在し、イントロン領域を除去し、エクソン同士を連結することをスプライシングと呼び、遺伝子が正常に機能する上で重要な反応の一つである。エクソンにはどのmRNAにも発現する恒常的エクソンと特定の細胞で選択的に発現する選択的エクソンが存在し、それを制御する機構が選択的スプライシング制御であり、機能的蛋白質の多様性に寄与している。

研究内容の詳細

運動ニューロンの制御因子としてQuaking5を発見－運動ニューロン疾患の病態解明に期待－（PDF：2.0MB）

論文情報

【掲載誌】Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America [PNAS]
【論文タイトル】Qki5 safeguards spinal motor neuron function by defining the motor neuron-specific transcriptome via pre-mRNA processing
【著者】Yoshika Hayakawa-Yano, Takako Furukawa, Tsuyoshi Matsuo, Takahisa Ogasawara, Masahiro Nogami, Kazumasa Yokoyama, Masato Yugami, Munehisa Shinozaki, Chihiro Nakamoto, Kenji Sakimura, Akihide Koyama, Kazuhiro Ogi, Osamu Onodera, Hirohide Takebayashi, Hideyuki Okano, and Masato Yano* *corresponding author
【doi】10.1073/pnas.2401531121

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