ポイント

• 抗がん剤が効きにくい（抗がん剤抵抗性）難治性卵巣がん（明細胞がん）の手術検体を用いて、HIF-1陽性がん細胞とがん関連線維芽細胞（CAF）が協調して抗がん剤抵抗性を引き起こすことを発見しました。
• HIF-1陽性がん細胞が放出する増殖因子（PDGF）によりCAFが活性化し、そのCAFがHIF-1陽性がん細胞の抗がん剤抵抗性を誘導するフィードバック制御機構の存在を明らかにしました。
• 受容体型チロシンキナーゼの阻害剤が、CAF抑制に働くこと、既存の抗がん剤との併用により明細胞がんの増殖を相乗的に阻害することを見出しました。
• 今後、この研究成果に基づき、CAFを標的としたがん治療法の開発が期待されます。

帝京大学先端総合研究機構の岡本康司教授は、JST戦略的創造研究推進事業CRESTにおいて、本学大学院医歯学総合研究科産科婦人科学分野の森裕太郎助教、吉原弘祐教授、国立がん研究センター研究所の濱田哲暢分野長らとの共同研究で、難治性卵巣がんの治療抵抗性を、がん細胞とは異なる「がん関連線維芽細胞」（Cancer-Associated Fibroblast、CAF）^注1）が引き起こしていることを発見しました。
卵巣がんはsilent killerとも呼ばれ早期発見の難しいがんです。卵巣がんはいくつかの種類に分けられますが、その中でも明細胞がんは抗がん剤が効かないことが多く、効果的な治療法の開発が強く望まれています。
本研究グループは、シングルセル解析^注2）、空間的トランスクリプトーム^注3）、多重抗体染色^注4）、オルガノイド?スフェロイド培養^注5）などの先端的解析手法を組み合わせて、明細胞がんの手術検体を解析しました。その結果、HIF-1^注6）陽性がん細胞とCAFとの協調作用が抗がん剤抵抗性を引き起こしていること、がん細胞が放出する増殖因子（PDGF）^注7）が、CAFの活性化を介して抗がん剤抵抗性を促進することを発見しました。さらに、受容体型チロシンキナーゼ阻害剤^注8）がCAFの活性化を抑えることにより、従来の抗がん剤の抑制効果を増強することを明らかにしました。本研究により、今後はCAFを標的とした新しい治療法の発展、および難治性卵巣がんに対する新規抗がん剤の開発が期待されます。本研究成果は、2024年4月26日（日本時間AM0時）に米国科学誌「Cell Reports Medicine」のオンライン版に掲載されました。

【用語解説】

注1）がん関連線維芽細胞（Cancer-Associated Fibroblast、CAF）
CAFは、がん組織内に存在する線維芽細胞であり、がんの進行や治療への応答に影響を与えると考えられる。CAFにはいくつかのサブタイプが存在することが知られているが、これらの細胞のがん特性に与える影響は個々のがん微小環境に大きく依存する。がん促進的に働くCAFを抑制することで、新しい治療法開発に繋がることが期待されている。

注2）シングルセル解析
がん組織などの細胞多様性に富む組織を対象として、一つ一つの細胞レベルで遺伝子発現を詳細に調べる技術。この方法により、細胞集団内の多様性や個々の細胞の特性を明らかにすることが可能になった。病気の診断や新たな治療法の開発において重要な役割を果たしている。

注3）空間的トランスクリプトーム
組織や細胞サンプル内の各細胞の遺伝子発現情報をその空間的な位置情報と組み合わせて解析する技術。これにより、細胞の空間的な配置と機能の関係を明らかにし、組織の構造と遺伝子発現パターンの相関を理解することが可能になった。疾患の研究や組織の微細な構造解析において重要な役割を果たしている。

注4）多重抗体染色
特異的抗体を用いて、複数のタンパク質の発現を同一組織切片上で検証する蛍光多重免疫組織化学技術。本研究では、Vectra Polaris（Akoya Biosciences社）による多光スペクトルイメージングシステムが用いられた。

注5）オルガノイド?スフェロイド培養
実際の臓器の構造や機能を模倣する微小な3D細胞集合体を実験室内で育てる培養技術であり、特定の臓器に特有の細胞や組織構造を再現しうると考えられている。がんを含めた疾患モデルの作成、薬剤スクリーニング、再生医療などの研究に利用されている。

注6）HIF-1（Hypoxia-Inducible Factor 1）
低酸素状態に反応して活性化し、遺伝子の発現を調節する転写因子として発見された。HIF-1の活性化は、がんの進行や虚血性疾患など、さまざまな病態の発生と深く関連する。本研究においては、低酸素以外の要因による誘導の可能性も考えられている。

注7）PDGF（Platelet-Derived Growth Factor）
血小板由来成長因子と呼ばれ、細胞の増殖や分化を促進するタンパク質。傷の治癒、血管新生、線維芽細胞の活性化などの生理的プロセスに関与し、細胞膜レセプターへの結合を介して、さまざまな細胞タイプの成長と発達を調節する。過剰なPDGFシグナルはがん病態の進行に関与することも知られている。

注8）受容体型チロシンキナーゼ阻害剤
細胞表面にある特定の受容体型チロシンキナーゼの活性を阻害する薬剤であり、がん細胞の成長や分裂を促進するシグナル伝達経路を遮断することで、さまざまながん腫の治療に用いられる。

研究内容の詳細

難治性卵巣がんの治療抵抗性を引き起こす細胞間の協調作用を発見～「がん関連線維芽細胞」を標的とした新しい治療法開発に期待～（PDF：464KB）

論文情報

【掲載誌】Cell Reports Medicine
【論文タイトル】Targeting PDGF signaling of cancer-associated fibroblasts blocks feedback activation of HIF-1a and tumor progression of clear cell ovarian cancer
【著者】Yutaro Mori, Yoshie Okimoto, Hiroaki Sakai, Yusuke Kanda, Hirokazu Ohata, Daisuke Shiokawa, Mikiko Suzuki, Hiroshi Yoshida, Haruka Ueda, Tomoyuki Sekizuka, Ryo Tamura, Kaoru Yamawaki, Tatsuya Ishiguro, Raul Nicolas Mateos, Yuichi Shiraishi, Yasushi Yatabe, Akinobu Hamada, Kosuke Yoshihara, Takayuki Enomoto, Koji Okamoto
【doi】10.1016/j.xcrm.2024.101532

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