本学大学院医歯学総合研究科脳機能形態学分野の備前典久助教、竹林浩秀教授らの研究グループは、脳や脊髄などの中枢神経系の発生の際に神経前駆細胞⁽¹⁾とオリゴデンドロサイト前駆細胞⁽²⁾の生存に必須の分子『Ddx20』⁽³⁾を発見し、その分子作用メカニズムを明らかにしました。本研究の成果により、先天性神経疾患や多発性硬化症などの脱髄疾患の病因解明と治療法開発につながることが期待されます。さらに、本研究により明らかになったことは細胞生存のための基本的なしくみであると考えられ、がんを含む様々な組織の病態に関与する可能性があります。この研究は、本学脳研究所モデル動物開発分野の﨑村建司名誉教授、阿部学准教授、京都府立医科大学の小野勝彦教授らとの共同研究で行われました。この研究成果は、2022年1月1日にCell Death and Differentiation（セル?デス?アンド?ディファレンシエーション）誌にオンライン版で先行公開されました。

本研究成果のポイント

• 神経前駆細胞やオリゴデンドロサイト前駆細胞は脳や脊髄などの中枢神経系の構築と維持に重要な役割を担っています。
• RNAヘリカーゼDdx20は神経前駆細胞とオリゴデンドロサイト前駆細胞の生存に必須の分子であることがわかりました。
• Ddx20がp53⁽⁴⁾の制御を通じて細胞を生存させるメカニズムを明らかにしました。
• Olig2⁽⁵⁾転写因子がDdx20を介して神経前駆細胞の増殖に寄与する仕組みを明らかにしました。

【用語解説】

(1) 神経前駆細胞
中枢神経系（脳や脊髄）を構成する細胞である神経細胞やグリア細胞を生み出す未分化細胞。

(2) オリゴデンドロサイト前駆細胞
オリゴデンドロサイト（別名:希突起神経膠細胞）を生み出す細胞。オリゴデンドロサイトはグリア細胞の1つであり、白質領域に豊富に存在する。シート状の膜を作り神経細胞の軸索に巻き付けることでミエリン（髄鞘）と呼ばれる構造体を形成する。ミエリンは脂質に富み絶縁体として働くため、軸索を伝わる電気信号の伝導速度を高める効果がある。ミエリンは、軸索の保護や神経細胞の代謝をサポートすることで神経細胞の恒常性を維持する役割も持っている。

(3) Ddx20 (DEAD box helicase 20)
RNAの構造を変化させる酵素であるRNAヘリカーゼの一つ。別名としてGemin3, DP103とも呼ばれる。運動ニューロン病である脊髄性筋萎縮症（SMA）の原因遺伝子であるSMNと結合してSMN複合体を形成しRNAスプライシングを制御することが知られている。またDdx20タンパクは、RNA輸送などのRNA制御や、遺伝子発現制御、タンパク質翻訳などにも関与することがわかっており、多様な役割を持つ因子として知られている。

(4) p53
がん抑制遺伝子の一つとして知られ、細胞増殖、分化、細胞死、細胞老化など、細胞の様々なふるまいに関わる因子である。細胞の状態を監視する役割を持ち、DNA変異やDNA損傷が生じると細胞増殖を停止して、DNAの修復を促す。p53が機能不全に陥ると細胞増殖のブレーキが効かなくなり、無秩序な細胞増殖が起こって、がん化の原因となることが知られている。

(5) Olig2 (Oligodendrocyte transcription factor 2)
オリゴデンドロサイトや脊髄運動神経の発生に必須の転写因子。神経系の発生において、アセチルコリンニューロンやアストロサイトなど、複数の神経細胞やグリア細胞の発生にも寄与することが知られている。また、神経前駆細胞の増殖や脳の腫瘍であるグリオーマ（神経膠腫）の進行にも関与しており、様々な機能を持つ。

研究内容の詳細

中枢神経系における新たな細胞生存メカニズムを解明－RNA制御を介したがん抑制遺伝子産物p53の新たな制御機構－（PDF：1.4MB）

論文情報

【掲載誌】Cell Death and Differentiation
【論文タイトル】Ddx20, an Olig2 binding factor, governs the survival of neural and oligodendrocyte progenitor cells via proper Mdm2 splicing and p53 suppression
【著者】Norihisa Bizen, Asim K Bepari, Li Zhou, Manabu Abe, Kenji Sakimura, Katsuhiko Ono, Hirohide Takebayashi
【doi】10.1038/s41418-021-00915-8

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