本学大学院医歯学総合研究科腎研究センター腎分子病態学分野の河内裕教授、福住好恭准教授らの研究グループは、タンパク尿（血液中のタンパク質が尿に漏れ出てしまっている状態）発症の責任部位である腎糸球体上皮細胞（注1）スリット膜（注2）のバリア機能維持のための分子連結構造を解明し、その連結構造が崩壊しタンパク尿が発症するメカニズムを明らかにしました。タンパク尿発症メカニズムは未解明な部分が多く、有効な治療薬が開発されていません。本研究成果は新規タンパク尿治療法開発への貢献が期待されます。この研究成果は、2021年7月1日にAmerican Journal of Pathology誌（米国病理学会誌）に掲載されました。

本研究成果のポイント

• タンパク尿（血液中のタンパク質が尿に漏れ出てしまっている状態）の発症を防ぐ装置である腎糸球体上皮細胞スリット膜のバリア機能維持に細胞膜の裏打ち分子（注3）であるNHERF2（注4）が重要な役割を果たしていることを明らかにした。
• NHERF2はスリット膜の細胞膜分子であるネフリン、エフリン-B1と細胞骨格関連分子であるエズリンとを連結させる分子で、スリット膜構造の安定化、機能維持に重要な役割を果たしていること、スリット膜が刺激を受けるとNHERF2が脱リン酸化（注5）しスリット膜と細胞骨格の連結構造が崩壊しタンパク尿が発症することを示した。
• NHERF2の脱リン酸化抑制による新規タンパク尿治療法開発が期待される。

【用語解説】
（注1）腎糸球体上皮細胞：
糸球体を構成する3種の細胞の1つで、糸球体の最外層に位置し、糸球体の形態の維持、糸球体のバリア機能の維持において最も重要な役割を果たしている細胞。神経細胞や心筋細胞と同様、生体内で最も分化した細胞の1つで増殖能を持たない。
（注2）スリット膜：
糸球体上皮細胞間に存在する細胞間接着装置。血液中のタンパク質が尿中に漏れ出るのを防ぐ最終バリアとしての役割を果たしている。多くの腎疾患におけるタンパク尿は、スリット膜のバリア機能の障害により発症すると考えられている。
（注3）裏打ち分子：
細胞膜周辺の分子と相互作用し、細胞膜分子と細胞骨格を仲介する分子。
（注4）NHERF2（Nai⁺/Hi⁺ exchanger regulatory factor 2）：
細胞膜のタンパク質複合体を支える裏打ち分子の1つ。Nai⁺とHi⁺を交換する機能をもつ輸送体の関連分子として同定された。
（注5）リン酸化：
タンパク質の機能を変化させる化学反応（機能修飾）の1つ。タンパク質はリン酸化、もしくは脱リン酸化すると立体構造が変化し、機能、他の分子との結合性が変化する。タンパク質は、他のタンパク質をリン酸化、脱リン酸化させることによりシグナルを伝達させる。

研究内容の詳細

腎臓病の重要なサイン、タンパク尿発症のメカニズムを解明－新規タンパク尿治療法開発のための標的分子を新たに同定－（PDF：2.1MB）

論文情報

【掲載誌】American Journal of Pathology
【論文タイトル】Nephrin–Ephrin-B1–Na+/H+ Exchanger Regulatory Factor 2–Ezrin–Actin Axis Is Critical in Podocyte Injury
【著者】Yoshiyasu Fukusumi, Hidenori Yasuda, Ying Zhang, Hiroshi Kawachi
【doi】10.1016/j.ajpath.2021.04.004

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