筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis: ALS）は、運動神経細胞が選択的に障害され、筋萎縮と筋力低下を主症状とする致死的な神経変性疾患です。ALSの運動神経細胞では、ユビキチン化（注1）されたTDP-43蛋白質（Ub-TDP-43）（注2,3）の凝集体が形成されます。このUb-TDP-43凝集体が神経細胞に毒性を示し、ALSを発症させます。TDP-43、オプチニューリン（optineurin）（注4）、TIA1（注5）は、いずれも家族性ALSの原因遺伝子です。本学大学院医歯学総合研究科ウイルス学分野の垣花太一助教、藤井雅寛教授らの研究グループは、家族性ALS由来のオプチニューリン変異体がTIA1蛋白質の発現を増加させ、このTIA1がUb-TDP-43蛋白質の分解を抑制し、Ub-TDP-43蛋白質の病的な凝集体を形成させることを明らかにしました。これらの研究から、正常なオプチニューリンはUb-TDP-43凝集体の形成を阻害するが、家族性ALS由来のオプチニューリン変異体はUb-TDP-43凝集体の形成を促進することが明らかになりました。さらに、家族性ALS由来のオプチニューリン変異体は、家族性ALSの原因遺伝子でもあるTIA1の発現を増加させることで、Ub-TDP-43の病的な凝集体形成を誘導することを明らかにしました。

本研究成果のポイント

• オプチニューリンはUb-TDP-43蛋白質の分解を促進し、異常なUb-TDP-43凝集体の形成を抑制する。
• 家族性ALS由来のオプチニューリン変異体はUb-TDP-43蛋白質の分解を阻害し、異常な凝集体形成を促進する。
• TIA1はUb-TDP-43蛋白質の分解を抑制し、異常な凝集体形成を促進する。
• ALS関連のオプチニューリン変異体を発現させた細胞では、蓄積されたUb-TDP-43がストレス顆粒（注6）に局在し、異常な凝集体形成を開始する。

【用語解説】
（注1）ユビキチン化：
ユビキチンは76アミノ酸から成る蛋白質です。ユビキチンは酵素によって蛋白質に付加され、付加された蛋白質の蛋白分解や機能を調節します。
（注2）TDP-43：
TDP-43遺伝子は家族性ALSの原因遺伝子の１つです。
（注3）ユビキチン化TDP-43（Ub-TDP-43）：
ユビキチン鎖がTDP-43蛋白質に共有結合している状態を表します。ALS患者の神経細胞では、Ub-TDP-43が蛋白質凝集体を形成し、病気の原因になると考えられています。
（注4）オプチニューリン：
オプチニューリン遺伝子はALSの原因遺伝子の一つです。オプチニューリン蛋白質は、転写因子NF-κBを介して遺伝子発現を抑制することが知られています。オプチニューリンは炎症応答やオートファジーを調整することが知られています。
（注5）TIA1：
TIA1遺伝子は家族性ALSの原因遺伝子の１つです。TIA1蛋白質はRNA結合活性を持ち、ストレス顆粒に局在します。TIA1はプリオン様の構造を持ち、蛋白質の凝集体形成を促進します。
（注6）ストレス顆粒：
ストレス顆粒は、様々なストレスによって細胞質内に誘導される蛋白質の集合体です。ストレス顆粒には、TDP-43やTIA1などのRNA結合蛋白質が数多く含まれています。ストレスが減衰すると、正常なストレス顆粒はオートファジーなどの蛋白質分解機構によって消失します。一方で、病的なストレス顆粒は消失せず、病的なTDP-43凝集体の形成を開始することが示唆されています。

研究内容の詳細

筋萎縮性側索硬化症においてTDP-43蛋白質の分解を誘導し、異常なTDP-43凝集体の形成を抑制する分子メカニズムを解明（PDF：601KB）

論文情報

【掲載誌】iScience
【論文タイトル】The optineurin/TIA1 pathway inhibits aberrant stress granule formation and reduces ubiquitinated TDP-43
【著者】Taichi Kakihana, Masahiko Takahashi, Yoshinori Katsuragi, Shun-ichi Yamashita, Junya Sango, Tomotake Kanki, Osamu Onodera, and Masahiro Fujii
【doi】10.1016/j.isci.2021.102733

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