細胞はさまざまなストレスを受けると、不可逆的な増殖停止を示す老化細胞に誘導されることが知られています。これまでに、老化細胞は加齢に伴い生体内に蓄積することや、老齢マウスから遺伝子工学的に老化細胞を除去すると、動脈硬化や腎障害などの老年病の発症が有意に遅れ、健康寿命も延伸することが示されていました。しかし、組織?臓器により老化細胞は多様性を有することが分かっており、多様な老化細胞を除去するための薬剤の開発やその標的の同定には至っていませんでした。
本学大学院医歯学総合研究科オミクス生物学分野の松本雅記教授、東京大学医科学研究所の城村由和助教（癌防御シグナル分野）、中西真教授（癌防御シグナル分野）らの研究グループは、新たな老化細胞の純培養法を構築し、老化細胞の生存に必須な遺伝子群をスクリーニングにより探索した結果、グルタミン代謝に関与するGLS1を同定しました。
またGLS1の発現解析により、老化細胞はリソソーム膜に損傷が生じ、細胞内pHが低下することで、GLS1の阻害に対する感受性が亢進することも明らかにしました。さらに老齢マウスにGLS1阻害剤を投与すると、さまざまな組織?臓器における老化細胞が除去され、加齢現象が有意に改善しました。
加えて、さまざまな加齢関連疾患モデルマウスに対するGLS1阻害剤の効果を検討した結果、肥満性糖尿病、動脈硬化症、および非アルコール性脂肪肝（NASH、注1）の症状改善に有効であることも見いだしました。
本研究成果により、老化細胞の代謝特異性やそれに起因する脆弱性が明らかとなり、それらを標的とする薬剤を開発することで健康寿命の亢進のみならず「がん」や「動脈硬化」などのさまざまな老年病の予防?治療への展開も期待されます。　
本研究成果は、2021年1月15日（米国東部時間）、米国の国際科学雑誌「Science」に公表されました。

本研究成果のポイント

• 老化細胞はリソソーム（注2）膜に損傷が生じることで細胞内pHが低下すること、その結果としてグルタミン代謝酵素GLS1（注3）の阻害剤に感受性を示すことを明らかにしました。
• 老齢マウスや加齢関連疾患モデルマウスへのGLS1阻害剤の投与により、さまざまな臓器?組織の加齢現象や老年病、生活習慣病を改善できることも見いだしました。
• 本研究成果により、老化細胞の代謝特異性を標的とした老化細胞の除去による新たな抗加齢療法の開発に貢献することが期待されます。

【用語解説】
（注1）非アルコール性脂肪肝（NASH）：アルコール非依存的に肝臓に脂肪が蓄積し炎症や繊維化が起きてしまう疾病。進行すると肝硬変や肝臓がんになる。

（注2）リソソーム：真核生物の細胞小器官の一つである。リソソームの内腔はpH5前後に酸性化されており種の加水分解酵素を含む構造体で細胞内消化の場である。

（注3）GLS1：グルタミナーゼ１の略称。アミドヒドラーゼ酵素の一種で、グルタミンからグルタミン酸、およびアンモニアを産生する。

研究内容の詳細

老化細胞を選択的に除去するGLS1阻害剤が加齢現象?老年病?生活習慣病を改善させることを証明（PDF：1.4MB）

論文情報

【掲載誌】Science
【論文タイトル】Senolysis by glutaminolysis inhibition ameliorates various age-associated disorders
【著者】Yoshikazu Johmura*, Takehiro Yamanaka$, Satotaka Omori$, Teh-Wei Wang$, Yuki Sugiura, Masaki Matsumoto, Narumi Suzuki, Soichiro Kumamoto, Kiyoshi Yamaguchi, Seira Hatakeyama, Tomoyo Takami, Rui Yamaguchi, Eigo Shimizu, Kazutaka Ikeda, Nobuyuki Okahashi, Ryuta Mikawa, Makoto Suematsu, Makoto Arita, Masataka Sugimoto, Keiichi I. Nakayama, Yoichi Furukawa, Seiya Imoto, and Makoto Nakanishi* （*共同責任著者、$共同第二著者）
【doi】10.1126/science.abb5916

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